上市后再评价是企业重新梳理产品的重要方式，如今的监管环境已经从产品“非劣效”向“优效”方向推进，研发强调必须具备临床优势，从适应症开发的角度，哪些细分领域的临床潜力还可以深度挖掘，这是企业需要思考的方向。
——平光制药 研发总监 王康林
院士研究的理论支持
近年来，肺动脉高压患者人群不断增大，有限的临床治疗药物选择却成了掣肘肺动脉高压患者中远期控制水平的关键影响因素。针对未被满足的临床需求，平光制药对重点品种注射用盐酸川芎嗪（商品名：可杰星）积极开展上市后再评价，并正式启动了“注射用盐酸川芎嗪肺动脉高压新适应症开发”项目。如今，临床前研究已经取得了令人惊喜的成果。
川芎嗪即四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine，TMP)，最早来源于中药川芎，其典型的活血化瘀功效备受业界瞩目，尤其在扩张血管方面具有非常明显的药理作用。广泛用于治疗缺血性的脑血管疾病（脑血栓、脑栓塞、脑供血不足）、动脉硬化型心脏病、冠心病、心衰等，部分免疫系统、消化系统、泌尿系统和呼吸系统等疾病皆有一定效果，在我国已经成为最常用的临床制剂之一。
“川芎嗪的临床优势在于能够快速通过血脑屏障，吸收迅速，持久高浓度存在于大脑、心脏、肺等血流丰富的器官组织，可用于急性期、恢复期、缓解期的患者，多年临床应用领域广泛，安全且无明显毒副反应。”中国科学院院士陈可冀通过多年研究发现，川芎嗪的药理作用主要归纳为以下几个方面：扩张血管，包括冠状动脉、脑血管、肺血管、肾血管和周围血管；轻度降血压，调节脂质代谢、抗脂质过氧化；改善组织微循环，提高组织血流灌注；抑制血小板粘附聚集和血栓形成；抑制平滑肌细胞和成纤维细胞增生等。其药理作用符合肺动脉高压的血管平滑肌细胞增生、血管阻力增加等病理表现，川芎嗪对肺动脉高压的治疗得到理论支持，这为肺动脉高压的治疗提供了新思路。
阶段性创新的重要战略
据了解，作为平光制药主打的核心品种，注射用盐酸川芎嗪的拓展性一直被平光作为阶段性创新的重要战略思考。从2014年底至2015年中旬，平光制药的研发团队与国内外临床专家、院校研究学者，以及药明康德等合作商进行了深度沟通，综合分析治疗肺动脉高压的临床需求、药物品类和市场前景。
新增适应症对于药效学试验门槛很高，按照ICH的要求，在药学研究中新的适应症不能仅用一种动物，以避免数据不够充分的问题。因此，平光制药在临床前研究过程中先后开展了两期动物试验：2015年5月，一期动物试验开展，所采用的试验动物是大鼠，试验结果显示六个统计学指标都很理想；2016年年初，二期药效学动物试验启动，选择的试验动物是巴马小型猪，与一期试验口服给药不同，二期试验采用静脉灌注给药，这与平光川芎嗪粉针剂剂型的给药方式也更为吻合。
从研究结果来看，川芎嗪和西地那非均可显著降低MCT诱导的右心室压力增高、右心室肥厚和右心室功能衰竭；川芎嗪和西地那非均可显著改善MCT诱导的肺中动脉肥厚；其中，8mg/kg体重组在PAWT、右心室肥大指数、右心室壁厚度等改善性指标中，川芎嗪的临床治疗效果均优于西地那非。
“虽然新适应症开发需要大量人力、物力和财力投入，但我们在新适应症筛选过程中，考虑到肺动脉高压患者的药物选择仍然比较局限，且部分药物观察期较短，或长期服用毒副作用比较明显，药物使用仍然存在需求缺口。注射用盐酸川芎嗪具备的临床优势，有利于进一步满足尚未满足的临床需求。”平光制药研发总监王康林表示，上市后再评价是企业重新梳理产品的重要方式，如今的监管环境已经从产品“非劣效”向“优效”方向推进，研发强调必须具备临床优势，从适应症开发的角度，哪些细分领域的临床潜力还可以深度挖掘，这是企业需要思考的方向。
严谨态度创新
“新的适应症开发周期很漫长，药效学试验刚刚结束，现在正在整理药学资料，并准备拟定下一步临床试验的研究方案，打算在今年年底报到国家局申请临床批件。”王康林如是说。
肺动脉高压临床试验研究试验难度大，费用高、时间长，按照目前药品注册申报的流程，从申报到临床批件申请下来短则8个月，长则1年，拿到临床批件后才能开展Ⅱ期临床和Ⅲ期临床。
“Ⅱ期临床按照注册法规要求至少100例，从统计学角度再加20%，就是需要120例，加上同等条件下的对照组就是240例，这至少需要2年时间；做Ⅲ期临床病例数和时间就更多，综合入组速度和临床试验机构众多的因素，大概需要5年左右的临床试验时间。考虑到川芎嗪源于中药，但本质上是化药，临床试验方案拟定计划召开3~5次专家会，选择临床试验机构和PI时将侧重于心血管治疗领域，以及国内肺动脉高压方面的临床专家，协同CRO公司一起进行讨论，务必做到方案合理以及过程规范。”
在此之前，为进一步理清川芎嗪的疗效和安全性特征，完善质量控制水平，平光制药围绕这一品种积极开展了产业链上下游全面研究，涵盖原料、药效、毒理、生产等，研究项目数量多达几十项。以原料控制为例，该药在生产过程中涉及到的原辅料有：盐酸川芎嗪、甘露醇、磷酸二氢钠和盐酸，每一项的原辅料从购进到使用都严格按照国家标准执行操作规范，全面梳理及确认每套方法学的可执行性及检验标准的严密性，在此基础上，提高企业生产质量的内控标准，杜绝任何不合格原辅料进入药品生产线。把控药品质量源头，聚焦产品处方原料标准化和生产工艺优化，企业持续投入改进提升。
“复杂的研发过程实际上伴随了非常多的挑战，遇到困难也是家常便饭，比如在研究川芎嗪原料时出现了一个未知的杂质，按照国家局及ICH 通用要求，必须弄清楚杂质类别，及其物理、化学性质对药品本身是否有影响，尤其是和参比制剂来比较，杂质在液相色谱中的响应值究竟是一个怎样的关系，这些东西必须全部弄明白。”王康林坦言。
对于药物新适应症开发过程中是否可能会引发新不良反应风险的顾虑，王康林对注射用盐酸川芎嗪颇为自信，他指出：“有一部分药物由于新适应症人群和原适应症人群差异明显，或病种跨度较大，可能会引发不可预测的安全性风险。川芎嗪则不存在这个问题，其原适应症主要针对心脑血管疾病，这与肺动脉高压疾病的发病人群基本重叠，且在发病机理上二者存在关联性，因此开发新的肺动脉高压适应症，在临床应用方面仍可发挥该药物的安全性优势。”
为专注确保药物使用安全，平光制药成立了药品不良反应监测小组，制定相关管理制度，明确了监测、报告的程序，由专人负责和患者、市场人员、临床医生联系，随时了解公司药品临床不良反应情况，在第一时间对反馈的情况进行取证、分析、调查，并组织相关人员讨论是否可以进行工艺改进。平光制药生产的注射用盐酸川芎嗪自2004年上市销售至今，已有近13万患者使用过，未发现新的或严重的不良反应。
来源：医药经济报 有删减